YouTube so februarja 2005 ustanovili Chad Hurley, Steve Chen in Jawed Karim, trije nekdanji zaposleni pri podjetju PayPal. Njihova zamisel je bila ustvariti spletno stran, na kateri bi lahko uporabniki brez zahtevnega tehničnega znanja objavljali in gledali videoposnetke. Prve pisarne podjetja so bile v kalifornijskem San Mateu, nad picerijo in japonsko restavracijo.

Prvotna zamisel ustanoviteljev je vključevala tudi spletno stran za videozmenke, vendar so koncept kmalu opustili in uporabnikom omogočili objavljanje najrazličnejših posnetkov. Domeno youtube.com so aktivirali 14. februarja 2005, javno preizkusno različico strani pa odprli 23. aprila istega leta.

Prav tega dne je Jawed Karim objavil prvi video v zgodovini YouTuba. Devetnajstsekundni posnetek Me at the zoo prikazuje Karima pred sloni v živalskem vrtu v San Diegu, kjer govori o njihovih rilcih. Posnel ga je njegov prijatelj Yakov Lapitsky. Video je še vedno dostopen na prvotnem naslovu, Karimov uporabniški račun pa nosi ime jawed.

YouTube je začel hitro pridobivati uporabnike. Novembra 2005 je oglas podjetja Nike z brazilskim nogometašem Ronaldinhom postal prvi posnetek na platformi, ki je dosegel milijon ogledov. Decembra istega leta je YouTube zaključil preizkusno obdobje, v začetku naslednjega leta pa se je njegova priljubljenost še povečevala.

Pomembno vlogo pri financiranju mladega podjetja je imela družba tveganega kapitala Sequoia Capital, ki je novembra 2005 vložila 3,5 milijona dolarjev. Aprila 2006 sta Sequoia Capital in Artis Capital Management zagotovila še dodatnih osem milijonov dolarjev.

Ko je Google 9. oktobra 2006 javno napovedal prevzem, je YouTube po podatkih iz uradnega sporočila že dosegal več kot 100 milijonov ogledov videoposnetkov na dan. Uporabniki so dnevno dodali približno 65.000 novih videov. Google je za podjetje ponudil 1,65 milijarde dolarjev v svojih delnicah.

Google je imel takrat tudi lastno storitev Google Video, vendar je ob napovedi nakupa sporočil, da bo YouTube ohranil svoje ime, blagovno znamko in samostojno delovanje. Sedež podjetja naj bi ostal v kalifornijskem San Brunu, zaposleni pa so nadaljevali delo v okviru prevzetega podjetja.

Prevzem je bil dokončan 13. novembra 2006. Google je v okviru transakcije izdal 3.217.560 delnic razreda A, poleg tega pa še druge pravice, povezane z delnicami, za poravnavo dogovorjene kupnine. YouTube je tako postal Googlova hčerinska družba.

Medtem ko je prvi posnetek na YouTubu trajal le 19 sekund, je platforma v naslednjih letih razširila ponudbo na glasbene videospote, neposredne prenose, daljše vsebine in kratke videe. Prvi video Me at the zoo, objavljen 23. aprila 2005, je ostal dostopen na kanalu soustanovitelja Jaweda Karima.