George Orson Welles se je rodil 6. maja 1915 v mestu Kenosha v ameriški zvezni državi Wisconsin. Poklicno pot je začel v gledališču, kjer je že zelo mlad deloval kot igralec in režiser. Leta 1937 je skupaj s producentom Johnom Housemanom ustanovil Mercury Theatre, gledališko skupino, ki je pozneje postala pomembna tudi za njegovo radijsko in filmsko delo.

Mednarodno pozornost je pritegnil 30. oktobra 1938, ko je na ameriškem radiu CBS režiral in nastopil v priredbi romana Vojna svetov (The War of the Worlds) pisatelja H. G. Wellsa. Oddaja je bila zasnovana kot niz radijskih poročil o domnevnem prihodu Marsovcev na Zemljo. Nekateri poslušalci, ki niso slišali uvodnega pojasnila, so poročanje razumeli kot resnično, dogodek pa je postal eden najbolj znanih trenutkov v zgodovini radia.

Po uspehu na radiu je Welles podpisal pogodbo s filmskim studiem RKO Pictures. Njegov prvi celovečerni film Državljan Kane (Citizen Kane, 1941) je nastal po scenariju, ki ga je napisal skupaj s Hermanom J. Mankiewiczem. Welles je film režiral, produciral in v njem odigral glavno vlogo časopisnega mogotca Charlesa Fosterja Kana.

Film je izstopal po uporabi globinske ostrine, nenavadnih snemalnih kotih, osvetlitvi in pripovedni zgradbi. Pri fotografiji je sodeloval Gregg Toland, montažo pa je opravil Robert Wise. Državljan Kane je prejel oskarja za izvirni scenarij, Ameriški filmski inštitut pa ga je pozneje uvrstil na prvo mesto svoje lestvice stotih najboljših ameriških filmov.

Welles je že leta 1942 posnel Veličastne Ambersonove (The Magnificent Ambersons), vendar je studio med njegovo odsotnostjo film močno predelal. V naslednjih desetletjih je ustvaril še filme Dama iz Šanghaja (The Lady from Shanghai, 1947), Othello (1951), Dotik zla (Touch of Evil, 1958), Proces (The Trial, 1962) in Falstaff (Chimes at Midnight, 1965).

Orson Welles je sodeloval tudi v jugoslovanski kinematografiji. Leta 1969 je nastopil v vojnem spektaklu Bitka na Neretvi režiserja Veljka Bulajića, v katerem je upodobil četniškega senatorja. V mednarodni igralski zasedbi so bili tudi Yul Brynner, Franco Nero in Curd Jürgens. Zanimivo je, da sta Welles in Brynner umrla istega dne, 10. oktobra 1985. Welles je bil povezan tudi s filmom Sutjeska iz leta 1973, v katerem je vlogo Josipa Broza Tita odigral Richard Burton.

Poleg režije je nastopal v filmih drugih ustvarjalcev. Med najbolj znanimi vlogami je Harry Lime v filmu Tretji človek (The Third Man, 1949) režiserja Carola Reeda. Welles je deloval tudi na televiziji, v gledališču in kot pripovedovalec dokumentarnih ter drugih filmskih projektov. Leta 1975 mu je Ameriški filmski inštitut podelil nagrado za življenjsko delo. Bil je tretji prejemnik priznanja, za Johnom Fordom in Jamesom Cagneyjem.

Welles je umrl 10. oktobra 1985 na svojem domu v Hollywood Hillsu. Našli so ga v spalnici, po tedanjih poročilih pa je bil vzrok smrti srčni zastoj. Še dan pred smrtjo je večerjal s svojo biografinjo Barbaro Leaming in pripravljal nove filmske projekte.